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谢蜀生评2012年诺贝尔生理学或医学奖

[日期:2012-10-11]   来源:生物探索  作者:生物百花园   阅读:254[字体: ]

个体发育与种系发生一直是一个带有哲学和文化色彩的生物学问题。达尔文进化论的出现,似乎揭开了种系发生的奥秘。但胚胎的个体发育,即一个受精卵细胞如何可以一有序地发育成一个由千百万种不同细胞组成的成体,则至今仍是一个没有解决的问题。它与生命起源一样,是当代生命科学中的未解之谜。

对胚胎发育之谜的的好奇和探究,从古希腊的那些哲人科学家就开始了。但这些探究都是形而上的,条件的限制,他们不可能进行任何的实证研究。十九世记中期开始,科学家应用易得、易养、且易于观察的二栖类动物(蛙、蟾蜍和蝾螈)作“模式生物”,大大地推动了胚胎学的发展。到十九世纪未,胚胎学已经成了生物学中最激动人心的研究领域。著名的德国胚胎生物学家汉堡(Viktor Hamburger)回忆说:“对于我们这一代生物学学生來讲,胎胚学具有今天的分子生物学一样的魅力。我们对胚胎发育的基本问题的严格因果分析有着深刻印象,并对在活胚上做实验有着浓厚的兴趣”。正是在那一代最杰出的科学家的努力下,对胚胎发育的研究才一步步地艰难前行,并最终导致了100年后的一系列重大突破。胚胎细胞的细胞核的全能性问题是解开个体发育之谜的关键。德国生物学家汉斯.斯佩曼(Hans Spemann)是对其作出开创性贡献的科学家。他在1938年出版的《胚胎发育和诱导作用》一书中提出,用细胞核移植的方法克隆动物,可以研究不同发育阶段的胚胎细胞的细胞核的全能性。他甚至设想了实验的方法“一这实验的第一部分是分离细胞核。可以试用二块载玻片磨压放在其间的细胞。第二部分是把分离的细胞核引进入一个去核的卵细胞中去。”但是如何具体实施,他说,“目前我还想不出什么办法”。

1952年斯佩曼的设想才成为现实。那一年,美国科学家伯内格斯(Briggs R)和金(King TC)成功地用二栖类动物豹蛙(Rana Pipiens)的囊胚细胞(属分化早期的胚胎细胞)的核,移植到同种去核卵细肥中,这个核移植卵细胞,最终发育成了成体蛙。而用分化后期的胚胎细胞的核进行核移植,则只能发育到蝌蚪。此后,其他科学家进一步在蝾螈、蟾蜍、青蛙、爪蛙等不同二栖类动物中,都成功地通过胚胎细胞的核移植,获得了供核个体的克隆。这些核移植的早期工作证明1,二栖类动物未分化的胚胎细胞核仍具有个体发育上的全能性,胚胎发育期越早,其细胞核的全能性越高,隨着胚胎的继续发育,其细胞核的分化能力也惭趋降底;2,成体蛙已分化的细胞(如神经细胞)其细胞核则丧失了分化上的全能性;3,不同种属的二栖动物间(如不同的蛙种之间)的核移植形成的核质杂交卵一般不能发育到成体。显然,伯内格斯的工作具有开创性,它首次证明了:发育早期的胚胎细胞的细胞核仍具有分化上的全能性;用这些胚胎细胞的细胞核进行核移植,可以获得供核个体的克隆。

此后,核栘植的研究主要是将不同动物的胚胎细胞的核移植克隆动物。到80年代已成功地获得了鼠、牛、羊等哺乳动物的克隆。这些成果在育种或优良品种的繁殖方面具有重要实践意义。但在这些工作中,移植的细胞核仍来自未分化的胚胎细胞,因此仍在伯内格斯建立的理论框架之内的工作,对基础理论的贡献是有限的。

 

1962年英国牛津大学的科学家戈登(John Gurdon)报告,他们用蝌蚌的小肠细胞核移植到去核的蛙卵中,形成的“重组卵细胞”最终可发育成成熟的蛙。从而证明了,二栖类动物已分化的细胞核(因蝌蚪已能进食,因此假定其已分化)仍然具有分化上的全能性。戈登的结果曾受到严重質疑,首先是他的学生史密斯(Dennis Smith)发现,大多数蛙的蝌蚪期的肠上皮中有2-5%的细胞是未行减数分裂的原始生殖细胞,这些细胞具有能发育成一个新个体的全套细胞DNA,而戈登实验的戍功率也正好只有2%。因此他认为,戈登实验中的“肠细胞”实际上是生殖细胞而非“已分化”的细胞。在同时他用肠上皮中没有生殖细胞的蛙种重复戈登的实验,均不能获得成功。实际上,戈登实验提出的“成体细胞核移植可以产生成体蛙”的结论一直没有被完全接受,事实上,用成体蛙(而非蝌蚪)的体细胞核移植从来没有获得过成体蛙。尽管如此,由于戈登的结论极其想象力,它很快这被写进了教科书,戈登成了第一个提出成体细胞核仍保留分化全能性的科学家。但由于此后用哺乳动物的体细胞核移植制造成体动物始终不能成功,所以相当长的时间里,人们普遍认为,哺乳动物高度分化了的细胞核已经永久性地、不可逆地失去了分化上的全能性。直到1996年克隆绵羊多莉的诞生,这个认识才被打破,这也是多莉事件如此轰动的原因之一,它同时也证实了戈登结论的正确性,使他成了“发现成熟细胞可被重编程变为多能性”的先驱而获得了2012年诺贝尔医学奖。

1885年魏斯曼在解释个体分化现象时认为,受精卵每分裂一次都伴隨着遗传物质的丢失和减少,因此个体发育只能循单向进行。佃胞分裂会丢失遗传物质早已被细胞生物学研究所否定。而个体细胞单向分化的观点也已被山中伸弥(Shinya Yamanaka)的工作所否定。山中伸弥与戈登一起获诺奨,也是名至实归。

 

二位获奖科学家的成就,重要的是认识生命规律上的重大突破,它在应用上的价值也极具想象空间,但这不应成为评判科学成就的主要考虑。这一点是值得注意的。

谢蜀生:生于1944年,博士生导师,从事的用特异性单克隆抗体制备的靶向药物已在膀胱癌治疗的应用中取得良好的效果。他关于免疫耐受和移植免疫的研究于1998年作为重点项目获得国家自然科学基金的资助,是国内在异种和同种异型移植理论方面的权威学者。
 


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