极少数糖尿病患者，在无酮症酸中毒及感染等情况下，每日普通胰岛素用量达到或超过200单位（持续48小时以上）才能使血糖得到比较好的控制，称胰岛素抗药性。发生胰岛素抗药性的原因不太清楚，大多认为可能是胰岛素免疫反应，由于血液中产生胰岛素抗体或由于胰岛素受体（即细胞表面的与胰岛素结合而起作用的部位）不敏感、受体数减少或亲和力降低，或由于机体产生了胰岛素抗体，而与外来胰岛素竞争结合，故发生抗药性。发生胰岛素抗药性后往往会使病情加重，有时治疗会很困难，可继续加大胰岛素剂量或变换剂型（如将原用的猪胰岛素改为人胰岛素），加用糖皮质液素以减少胰岛素抗体的产生，加用口服降糖药以促进外周组织对葡萄糖的利用。