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诱导多能性干细胞(iPS)简介及其应用前景(图)

[日期:2013-01-27]   来源:生物探索  作者:生物百花园   阅读:1854[字体: ]

诱导多能性干细胞(iPS)

诱导多能性干细胞(iPS)

iPS细胞简介

诱导多能性干细胞 ,通常缩写为iPS细胞,是一类由非多能干细胞(如成体体细胞)被诱导后表达特定基因而成的去分化细胞。

诱导多能干细胞在许多方面类似于天然多能干细胞(胚胎干细胞),诸如干细胞特定基因和蛋白的表达、染色质甲基化模式、倍增期、胚状体形成、畸胎瘤形成、嵌合体自发形成、潜能和多样性,而它们与自然多能干细胞的完全匹配度仍需评估。

日本京都大学山中伸弥研究小组在2006年首次从小鼠细胞产生iPSC细胞,并在2007年成功应用于人体细胞,因此,他被授予沃尔夫医学奖和诺贝尔医学奖(在2012年与约翰•格登一道荣获此殊荣)。这项研究对于干细胞研究的推动意义重大,它让研究人员能够获得在研究领域和潜在医疗应用中具有重要作用的多能干细胞,从而避免了胚胎干细胞的争议使用。由于iPSC可以从患者自身体细胞形成,人们认为iPSC治疗可完全逃避免疫反应,然而Zhao等人对这个假设提出了质疑。

根据已有的方法,成体细胞重编程iPS细胞,可能构成重大风险,从而限制其在人体的使用。例如,如果利用病毒在基因组范围内改造细胞,有可能触发致癌基因的表达。在2008年2月,科学家发现的一种技术能够对诱导多能干细胞去除原癌基因,从而拓宽了iPS细胞在人类疾病中的潜在用途。2009年4月,研究人员证实在不需要遗传改造成体细胞的情况下生成iPS:通过聚精氨酸锚结构,特定蛋白被链接到一些细胞中,重复处理这些细胞能够诱导细胞具有多能性。这类iPSC的缩写名称是piPSCs(蛋白质诱导的多能干细胞)。

在以下方面,iPS细胞具有与多能干细胞非常相似的特征

形态:iPSCs形态类似于胚胎干细胞:圆状、大核仁以及胞浆小。iPSC细胞群和胚胎干细胞群也相似,人体iPSC细胞群呈现长边、扁平和紧密的特征,人类胚胎干细胞群也是如此。此外,小鼠iPSC细胞群和小鼠胚胎干细胞群一样表现出更质密、稍扁平的特征。

生长特性:倍增期和有丝分裂是胚胎干细胞特征,后者必须具有自更新能力。而iPS细胞分裂快和自更新活跃,并具有与胚胎干细胞一样的增殖和分裂速度。

干细胞标记物:iPS细胞表达出胚胎干细胞表面具有的表面抗原标记。人体iPSCs表达出人类胚胎干细胞特有的标记分子,包括SSEA-3、SSEA-4、TRA-1-60、TRA-1-81、TRA-2-49/6E和Nanog。此外,与小鼠胚胎干细胞一样,小鼠iPS细胞表达出SSEA-1,但不表达SSEA-3和SSEA-4。

干细胞基因:iPSCs的表达基因类似于未分化胚胎干细胞的,其中包括Oct-3/4、Sox2、Nanog、GDF3、REX1、FGF4、ESG1、DPPA2、DPPA4和hTERT。

端粒酶活性:端粒酶是细胞分裂(50次Hayflick界限的限制)所必要的,人类胚胎干细胞的端粒酶活性处于高水平以维持自我更新和增殖,iPSCs同样具有处于高水平的端粒酶活性,并表达出端粒酶逆转录酶,它是端粒酶蛋白质复合体的必要组成部分。

iPS细胞具有类似于胚胎干细胞的分化潜能

神经分化:iPS细胞分化成神经元,后者表达出βIII-tubulin、tyrosinehydroxylase、AADC、DAT、ChAT、LMX1B和MAP2。儿茶酚胺相关酶表明iPSC细胞,像胚胎干细胞一样,以分化成多巴胺能神经元。细胞分化后干细胞相关的基因表达水平下降。

心脏分化:iPS细胞分化成能够自发地跳动的心肌细胞,后者表达TNTC、MEF2C、MYL2A、MYHCβ和NKX2.5细胞。细胞分化后干细胞相关的基因表达水平下降。

畸胎瘤形成:iPS细胞注射免疫缺陷小鼠体内,九周后自发形成的畸胎瘤。畸胎瘤是多谱系肿瘤,包括内胚层、中胚层和外胚层的组织,这一点不同于其它肿瘤(仅有一种细胞类型)。畸胎瘤在多能性测试方面具有里程碑意义。

胚状体:人体胚胎干细胞在培养中自发形成球状类胚体结构,被称为“胚体”,它包括有丝分裂核、分化的人体胚胎干细胞和来自3胚层的外周分化细胞。iPS细胞也形成胚状体,并具有外周分化细胞。

嵌合体小鼠:人体胚胎干细胞天然驻留在囊胚内细胞团内,当滋养层分化成胚胎外组织时,囊胚内细胞团在成胚内随之分化成胚体。中空的滋养层细胞无法形成胚胎,因此胚胎干细胞在成胚内分化并形成胚体。通过微型移液器将iPS细胞注射到滋养层细胞中,囊胚转变成雌性受体,研究人员创建出嵌合体的小鼠幼仔,那些iPSC处理的小鼠全身上下具有10%-90%的嵌合体。

四倍体互补:来自小鼠胚胎成纤维细胞的iPS细胞注入四倍体囊胚(仅形成胚外组织)内,形成非嵌合体的完整小鼠,它具有生育能力,只是成功率很低。
 

iPS细胞应用前景

从iPS细胞首次在实验动物中诞生,到iPS细胞建立方法的逐渐完善,再到iPS细胞研究在人类细胞中获得成功,最后到iPS细胞应用于疾病模型动物的治疗,整个过程只用了短短一年半的时间。这种快速发展的原因在于对过去大量知识的积累和运用,更在于观念上的大胆创新。今后,iPS细胞的研究会成为生命科学领域的一个重要方向,随着技术的不断进步,相信iPS细胞研究的进展会比人们想象中更为迅速。今天,我们从iPS细胞上看到了它为人类疾病治疗所带来的希望和契机,我们更期待在不远的将来,iPS细胞的不足会在人们的努力下逐一地被克服,iPS细胞最终有望真正用于造福人类健康。


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